药品稳定性试验箱采用了温度、湿度、光照等综合性环境模拟的方式，来对药品进行温度、湿度、光照等条件下的稳定性测试。

　　对于制药行业来说，药品稳定性试验箱是必不可少的药品检验试验设，可以为药品失效测评需长时间稳定提供温度、湿度和光照环境，可以让制药企业对药品以及新药的加速试验、长期试验、高湿试验以及强光照射试验提供环境实现。所以说，对于使用领域相对单一，也比较有针对性。

　　长期稳定性试验应设定合理的试验时间点。如果产品的预定有效期在1年或1年以内，稳定性试验原则上应在前3 个月每月试验1次，以后每3个月试验1次。如果产品的预定有效期在1年以上，稳定性试验原则上应在年每3个月试验1次，第2年每6个月试验1次，以后每年试验1次。

　　在某些特殊的情况下，可灵活地调整试验时间，例如基于初步的稳定性试验结果，可有针对性地对产品变化剧烈的 时间段进行更密集的检测。

　　原则上，长期稳定性试验应在GMP规定的存放时限内尽可能做到产品不合格为止。产品有效期的制定应参考长期 稳定性试验结果。加速和影响因素试验应尽可能观察到产品不合格。

　　稳定性试验应建立合理的结果评判方法和可接受的验收标准，应对不同的考察项目分别进行分析，并对产品稳定性试验结果进行综合评估。

　　不同批次的相同项目稳定性研究结果，建议采用统计学的方法对批间的一致性进行判断，应具有较好的一致性。同一批产品在不同时间点采集的稳定性数据应进行趋势分析。

　　稳定性试验过程中，若试验结果随着试验时间发生变化，则应进行合理的统计分析；若稳定性试验的数据表明产品质量变化非常小，从数据上可以明显看出有效期制定的合理性，则不必进行正式的统计分析，只要提供简略的理由即可.

　　对于变更产品，若变更有可能影响产品的稳定性，应进行稳定性试验，并与变更前规模生产样品稳定性历史数据进行比较。若可证明变更前后的稳定性试验具有可比性，可将稳定性试验数据进行桥接。 应通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的贮存条件和有效期(保存期)，并根据产品的特性制定各个指标可以接受的変化范围.以确保在整个有效期内产品的安全有效。

　　众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。

　　但是，研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。

　　在研发的早期阶段，药学研究还在进行不同剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。

　　随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。

　　药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。

　　药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。

　　我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和，则应在标签中注明：“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和”。

　　如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。

　　也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。

　　这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。

　　迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。

　　另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，三综合试验箱尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对的生物利用度是否有影响。

　　综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。

　　在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的安全性可以接受的情况。

　　反应动力学是推算药品有效期的有力工具。不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。

　　如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的依据。

　　对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。对中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。对中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应注意。

　　6.2 在进行稳定性试验数据分析时，应对所有可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异，如果没有统计学差异，则可以得出相应的结论。对小试、三综合试验箱中试和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要，如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异，因为相同规模产品的质量差异不会大于不同规模产品的质量差异。

　　6.3 产品稳定性的重要信息主要来自确定样品的加速试验，根据反应动力学要求设计加速试验，3个月就基本可以预知产品的有效期。根据长期留样试验数据预测产品有效期时需与加速试验推算的结果进行比较，如果6个月后长期试验结果与反应动力学计算的主药含量变化一致，则需继续考察两种方法的结果能否在产品的整个有效期内一致。

　　6.4 因不同和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据药品注册或地区的气候条件，若药品在全球上市或者销售的地域气候差别较大，其稳定性试验应在尽可能多的和地区进行。因为温度和湿度的变化将会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%。

　　6.5 每个气候区产品的有效期是根据相应的稳定性试验结果确定的。虽然每个气候区的平均热力学温度在设定时已经将该气候区一年中可能存在的温度波动考虑在内，但因一些产品对短时间内较高的温度敏感，因此对这类产品要求明确存储温度的上限。

　　下面是美国FDA颁布的标准，可在确定药品有效期贮藏条件时参考：必须在＋25℃以下保存；必须在＋20℃以下保存；必须在＋8℃以下保存；必须在＋8℃以上保存；必须在干燥处保存；必须避光保存。特殊情况下也会使用以下标准：必须在＋30℃以下保存；必须在＋15℃以下保存。

　　6.6 在改变和生产工艺时，常常无法获得2～3批样品的稳定性试验数据，此时研究者应设法证明工艺改变前后产品的稳定性没有差异，则可以借鉴工艺改变前的稳定性试验数据。如果工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响，则应对多批样品进行稳定性研究，获取较完整的稳定性信息，以推算产品的有效期。

　　6.7 稳定性试验测试批次样品未采用终产品的包装，研究者可在现有包装条件下稳定性试验结果的基础上，结合外在气候条件可能产生的影响和终产品包装的特性，推断出产品的有效期。

　　但是，无论是改变工艺或是测试批次样品未采用终产品包装，研究者均应对改变工艺后样品和采用终包装样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。

　　以上就新药研发过程中不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，三综合试验箱以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值进行了阐述，仅代表个人观点，目的是与业内人士探讨新药稳定性试验结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持。

　　但是，根据稳定性试验数据，采用反应动力学方法推算产品的有效期，通常为药品注册申报时有效期的确定提供参考；通过对样品稳定性试验数据进行分析，推算产品的稳定期限，其结果只是预测值，并不代表产品实际的有效期，研究者仍需对上市产品继续进行长期留样的稳定性研究，以验证并确定产品实际的有效期。

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